Geenitutkimusmenetelmien mahdollisuudet ovat kasvaneet kehitysvammaisuuden syiden tutkimuksissa

Ihmisen perimän rakenne

Ihmisen perimä koostuu ~3 miljardista emäsparista DNA:ta, josta noin 1,5 % koodaa proteiineja. Proteiinit ovat elinten ja kudosten rakennusaineita. Ihmisellä tunnetaan noin 20 000 geeniä, jotka sijaitsevat kromosomeissa solujen tumassa. Ihmisen perimän emäsjärjestyksen selvittäminen viimeisen 30 vuoden aikana on parantanut sairauksien perinnöllisten syiden tunnistamista. Perimän tutkimusmenetelmillä voidaan selvittää taudin geenivirhe ilman aiempaa tietoa sairauden biologisesta taustasta ja elimistön anatomisista rakenteista. Ihmisen perimän emäsjärjestys voidaan tutkia nykyisin yhdellä kertaa.

Geneettiset tutkimukset perustuvat Mendelin sääntöihin, joiden perusteella lapset perivät puolet geeneistään äidiltä ja puolet isältä. Geenit, jotka perimme vanhemmiltamme, eivät muutu elämän aikana. Kun sairauden syytä selvitetään, tarvittava geenitesti tehdään vain kerran, eikä sitä tarvitse toistaa, sillä tulos on sama.

Ihmisen kehityshistorian kannalta mutaatiot ovat elämää ylläpitävä voima. Hyödylliset mutaatiot ovat rikastuneet perimäämme, mutta haitalliset mutaatiot aiheuttavat sairauksia. Tiedetään, että vastasyntyneellä on 50–100 uutta mutaatiota perimässään. Perimän suuresta koosta johtuen vain alle yksi mutaatiota näistä osuu sellaiseen kohtaan, jossa aminohappo muuttuu toiseksi. Mikäli uusi aminohappo vaurioittaa valkuaisaineen toimintaa, se voi aiheuttaa sairauden.

Geenitutkimusmenetelmät kehitysvammaisuuden diagnostiikassa

Kehitysvammaisuus voi johtua eri kokoisista perimän muutoksista, joiden tunnistamisessa käytetään niiden koosta riippuen erilaisia geenitutkimusmenetelmiä. Kromosomitutkimuksella eli karyotyyppauksella voidaan tunnistaa suurimpia muutoksia, joita ovat kromosomien lukumäärän muutokset ja suuret rakennepoikkeavuudet.

Kromosomitutkimusten avulla löytyy noin 4 % kehitysvammaisuuden syistä. Kromosomitutkimuksen erotuskyky on 5–10 miljoonaa emästä. Yleisin ihmisen kromosomipoikkeavuus on 21-trisomia eli Downin oireyhtymä. Siinä kromosomia 21 esiintyy kolme kappaletta kahden sijaan.

Molekyylikaryotyyppaus kehitettiin 1990-luvun alussa. Sillä voidaan todeta pienempiä, 50 000–200 000 emäksen muutoksia. Niitä esiintyy 10–15 % kehitysvammaisista, erityisesti oireyhtymissä, kuten CATCH22 -oireyhtymä.

Pistemutaatiot ovat pienimpiä geenimuutoksia, jotka voidaan todeta sekvensoinnilla. Sekvensointimenetelmät ovat viime vuosien aikana kehittyneet nopeasti ja vieneet kehitysvammaisuuden diagnostiikkaa nopeasti eteenpäin. Sekvensointia voidaan käyttää koko perimän emäsjärjestyksen tutkimiseen, jolloin sekvensoidaan koko perimä. Tämä menetelmä ei vielä ole vakiintunut rutiinikäyttöön, koska kaikkia perimän alueita ei vielä pystytä luotettavasti tunnistamaan. Sen sijaan yhä yleisempää on perimän valkuaisaineita tunnistavan alueen tutkiminen eli eksomisekvensointi. Se kattaa noin 1,5 % koko perimästä. Arvioidaan, että noin 80 % vaikeiden perinnöllisten tautien geenimuutoksista sijaitsee eksomissa. Eksomisekvensoinnilla on löytynyt tutkimuksesta riippuen 31–61 % kehitysvammaisuuden syistä. Eksomisekvensoinnilla onkin tunnistettu tähän mennessä yli 2000 kehitysvammaisuutta aiheuttavan geenin muutosta.

Mikäli epäillään tautia, jonka geenimuutos on tunnettu, se voidaan tutkia kohdennetulla geenitestillä. Niitä sairauksia ovat muun muassa suomalaisen tautiperinnön taudit. Tiettyjä tautiryhmiä, kuten epilepsioita, voidaan tutkia myös geenipaneeleilla, joihin on koottu jopa satoja tunnettuja epilepsian aiheuttajageenejä.

Edellä kuvatuilla menetelmillä ei kuitenkaan pystytä tunnistamaan kaikkia kehitysvammaisuuden syitä. Viime vuosina onkin kehitetty uusia menetelmiä, joilla voidaan tunnistaa muutoksia, joiden koko jää edellä kuvattujen muutosten välimaastoon. Sellaisia ovat muun muassa muutaman kymmenen tuhannen emäksen puutokset eli deleetiot, kahdentumat eli duplikaatiot, toistojaksomutaatiot sekä matalan tason mosaikismi, jossa virheellinen muutos esiintyy vain pienessä osassa soluja. Näitä menetelmiä ovat muun muassa optinen genomikartoitus ja long-read sekvensointi, joilla voidaan tutkia kerralla huomattavasti pidempiä perimän alueita, ja samalla satoja geenejä. Ne tulevat parantamaan edelleen kehitysvammaisuuden syiden diagnostiikkaa.

Kehitysvammaisuuden perinnöllisyys

Kehitysvammaisuutta esiintyy eri arvioiden mukaan 1–3 %:lla väestöstä. Kehitysvammaisuus voidaan todeta ennen 18 ikävuotta, ja se rajoittaa henkilön koulunkäyntiä ja selviytymistä itsenäisesti arkipäivän toiminnoista aikuisiällä. On huomattava, että alle 5-vuotiailla todettu kehityksen viivästyminen ei aina johda kehitysvammaisuuteen. Kehitysvammaisuutta voi esiintyä osana oireyhtymää (muita elimistön poikkeavuuksia) tai ilman. Se voi aiheutua myös ympäristötekijöistä, kuten tulehdustaudeista. Kehitysvammaisuuteen voi liittyä myös muita löydöksiä, kuten epilepsiaa, liikkumisen vaikeutumista, lihasten heikkoutta ja/tai käyttäytymisen muutoksia. Lievä kehitysvammaisuus on yleisempää kuin vaikea. Sitä esiintyy noin 0,7–1,3 %:lla väestöstä kun taas vaikeata 0,5 %:lla. Yleisesti voidaan sanoa, että mitä vaikeampi kehitysvamman aste on, sitä suurempi todennäköisyys on, että se johtuu perimän muutoksista. Yli puolet vaikeasta ja noin 20 % lievästä kehitysvammaisuudesta arvioidaan johtuvan perinnöllisistä syistä. Toki lievän kehitysvammaisuuden geneettisiä syitä on tutkittu toistaiseksi vähemmän ja aika näyttää, kuinka suuri osuus sen synnystä johtuu perimän muutoksista.

Kehitysvammaisuuden aiheuttajageenejä on tähän mennessä tunnistettu noin 2500. Suurin osa niistä on perhekohtaisia ja de novo mutaatioiden aiheuttamia. De novo-mutaatio syntyy hedelmöityksen aikoihin vasta niissä soluissa, joista sikiö saa alkunsa eikä sitä löydy vanhempien perimästä. Tällöin mutaation toistumisriski perheen seuraaville lapsille on pieni, noin 1 %:n luokkaa. Suomalaisessa kehitysvammaisuuden syitä selvittävässä geenitutkimuksessa 75 %:lla potilaista todettiin geenivirhe, joka oli syntynyt sattumalta varhaisen sikiökehityksen aikana eikä sitä löytynyt vanhempien perimästä. Kehitysvammaisuus voi periytyä myös peittyvästi, jolloin vanhemmat ovat tautimutaation terveitä kantajia. Tällaisessa tapauksessa sairaan lapsen saamisen riski jokaisessa raskaudessa on 25 %. Näyttää siltä, että peittyvästi periytyvien tautien osuus kehitysvammaisuuden syynä on sekaväestöissä ja myös suomalaisväestössä arvioitua pienempi, uusimmassa tutkimuksessa vain noin 5 %:lla perheistä. Kehitysvammaisuus voi periytyä myös X-kromosomisesti eli äidin kautta. Tällöin äiti on tautigeenin yleensä oireeton kantaja ja hänen poikalapsillaan on 50 % riski sairastua ja tyttärillä on 50 % riski periä tautimutaatio ja olla sen oireeton kantaja. Pieni osa suomalaisväestöön rikastuneista taudeista periytyy X-kromosomisesti. Vallitseva periytyminen, jossa taudin periytymisriski on 50 % seuraavalle sukupolvelle, on kehitysvammaisuuden syynä tämänhetkisen tiedon mukaan harvinaista.

Johtopäätökset

Viimeaikaiset tutkimustulokset ovat osoittaneet, että kehitysvammaisuuden syy on usein yksilöllinen. Maailmasta voi löytyä vain muutama potilas, jolla on saman geenin mutaatio. Kehitysvammaisuus luetaankin harvinaisiin sairauksiin. Harvinaisella sairaudella tarkoitetaan, että sairauden esiintyvyys väestössä on alle 5/10 000. Samantyyppisen taudin taustalla voi olla useita eri geenien virheitä, joita ei oireiden ja löydösten perusteella pysty tunnistamaan ja toisaalta sama geeni voi aiheuttaa hyvin erilaisia taudinkuvia. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa on todettu, että taudeissa, joiden syy jäi tuntemattomaksi, 11 %:lle löytyi syy kliinisissä tutkimuksissa. Kun tehtiin eksomin tai koko genomin sekvensointi, syy saatiin selville 74 %:lle potilaista. Jos sairaus johtuu perimän muutoksesta, geenitutkimus voi olla ainoa tapa, jolla diagnoosi saadaan selville.

Artikkelin kirjoittajan Irma Järvelän tavoittaa puhelinnumerosta 0505447030.

Viitteitä:

• Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW, Tabor HK, Emond MJ, Nickerson DA, Shendure J. Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery. Nature Reviews Genetics 2011;12:745-755.
• Järvelä I, Rahikkala E, Bode M, Varilo T, Norio R. Suomalainen tautiperintö laajenee. Duodecim 2020;136(1): 37-42.
• Järvelä I, Määttä T, Acharya A, Leppälä J, Arvio M, Siren A, Noel LM, Cornejo-Sanchez DM, Llaci L Kankuri-Tammilehto M, Kokkonen HL, Palomäki M, Linnankivi T, Paetau R, Olme J, Saarela A, Kalviainen R, Noel LM, Cornejo-Sanchez DM, Llaci L, Lupski JR, Posey JE, Leal SM, Schrauwen I. Exome sequencing reveals predominantly de novo variants in disorders with intellectual disability (ID) in the founder population of Finland. Hum Genet 2021;140(7):1011-1029.